大量に飲んでも肝硬変にならない人、なってしまう人―その違いはどこにあるのか

■はじめに：毎日たくさん飲んでも、肝硬変になる人は一部だけ

こんにちは。

神戸市西区のさいとう内科クリニック院長の斉藤雅也です。

肝臓病専門医・超音波専門医として、毎日のように肝臓の病気と向き合っています。

診察室でよく聞かれるのが「父は毎晩一升飲んでいたのに90歳まで元気だった。なぜ自分だけ肝臓が悪くなるのか」という質問です。実は、長年大量に飲酒している人のうち、実際に肝硬変まで進むのは1〜2割程度と言われています。

つまり「飲酒量」だけでは運命は決まりません。

今回は、よく知られている体質や性別の話に加えて、一般の方にはあまり知られていない「肝硬変になる人・ならない人」を分ける要因を、最新の研究をもとに解説します。

■1. お酒を分解する酵素の個人差（ADH・ALDH2）

飲んだアルコールは、主に肝臓で2段階に分解されます。まずアルコール脱水素酵素（ADH）がアセトアルデヒドに変え、次にアルデヒド脱水素酵素2型（ALDH2）が酢酸に変えます。

アルコール → (ADH) → アセトアルデヒド【有害】 → (ALDH2) → 酢酸 → 水と二酸化炭素

問題は途中にできるアセトアルデヒドです。これは細胞やDNAを傷つける強い毒性物質で、肝臓の炎症や線維化（肝臓が硬くなること）を進めます。

日本人の約4割は、ALDH2の働きが弱い、またはほとんどない体質です。少量で顔が赤くなる「フラッシャー」と呼ばれる方々です。この体質の方は不快な症状が出るため、そもそも大量に飲めないことが多く、結果として肝硬変から守られている面があります。

ただし注意が必要なのは、「飲んで鍛えて」飲めるようになった方です。ALDH2が弱いのに習慣的に飲み続けると、アセトアルデヒドが体に長く残り、食道がんや咽頭がんのリスクが大きく上がることがわかっています。

もう一つ見逃せないのが、長年の大量飲酒で増える「MEOS（ミクロソームエタノール酸化系）」という別ルートです。中心となる酵素CYP2E1は、アルコールを分解する際に活性酸素を大量に発生させ、肝細胞を傷つけます。お酒に「強くなった」ことは、肝臓にとっては決して良いサインではありません。

■2. 性差：女性は男性の約半分の量で肝臓を傷めやすい

同じ量を飲んでも、女性は男性より短い期間・少ない量でアルコール性肝障害が進みやすいことが知られています。主な理由は次の3つです。

• 体の水分量が少ない：女性は体脂肪の割合が高く、体内の水分が少ないため、同じ量でも血中アルコール濃度が高くなります。
• 胃での分解が少ない：胃の粘膜にもADHがあり、肝臓に届く前に一部を分解しています。この胃のADHの働きは女性のほうが弱い傾向があります。
• 女性ホルモンの影響：エストロゲンは、腸から入ってくる細菌由来の毒素（エンドトキシン）に対する肝臓の炎症反応を強めると考えられています。

そのため、生活習慣病のリスクを高める飲酒量の目安も、男性は1日あたり純アルコール40g以上、女性は20g以上と、女性は半分に設定されています（厚生労働省「健康に配慮した飲酒に関するガイドライン」（2024年2月19日公表））。ビール中瓶1本や日本酒1合がおよそ20gです。

近年は女性の飲酒者が増え、若い女性のアルコール性肝硬変も珍しくなくなりました。「女性はお酒に弱いから少しにしておく」は、気遣いではなく医学的に正しい選択です。

■3. あまり知られていない「肝臓の脂の処理」の遺伝子

実は、肝硬変になるかどうかを最も強く左右する遺伝子は、お酒を分解する酵素ではありません。肝細胞の中で「脂肪の粒（脂肪滴）」を処理する遺伝子です。

欧米など6か国の大量飲酒者を調べた大規模研究では、肝硬変になった人とならなかった人の遺伝子を比較しました。その結果、PNPLA3という遺伝子のG型を1つ持つごとに、肝硬変のリスクが約2.2倍になることがわかりました（Hepatology 2021）。

遺伝子	肝硬変への影響	ひとこと
PNPLA3	リスクを上げる（G型1つで約2.2倍）	脂肪肝の悪化にも関わる最重要遺伝子
TM6SF2	リスクを上げる	肝臓から脂を運び出す働きに関与
MBOAT7	リスクを上げる	肝細胞の膜の脂質の組み立てに関与
HSD17B13	リスクを下げる（約4割減）	守りの遺伝子として新薬開発の標的に
FAF2	リスクを下げる	脂肪滴に存在する新たな防御因子

TM6SF2とMBOAT7は2015年にNature Geneticsで報告されました。

研究者たちは、これらが脂質の処理に関わることから、肝臓の「脂の回転」が肝硬変の発症に重要だと結論づけています。

ここで日本人にとって重要な事実があります。リスク型であるPNPLA3のG型は、欧米人より日本人を含む東アジア人に多く見られます。つまり日本人は、お酒に強い・弱いとは別に、「肝臓が硬くなりやすい体質」を持つ人が少なくないのです。

さらに、HSD17B13の働きを抑える薬（RNA干渉薬など）の臨床試験が進んでいます。「肝硬変になりにくい人」の遺伝子を真似る治療が、近い将来登場するかもしれません。

■4. 肥満・糖尿病は「足し算」ではなく「掛け算」

お酒を飲む人が太っていると、肝臓へのダメージは単純な足し算ではなく、掛け算のように大きくなります。

スコットランドの男性約9,500人を平均29年追跡した研究では、肥満でかつ週15単位（純アルコール約120g）以上飲む男性は、標準体重で飲まない男性に比べ、肝臓病で亡くなるリスクが約19倍でした（グラスゴー大学発表）。研究者は、BMIと飲酒が互いを強め合う「相乗効果」があると結論づけています（BMJ 2010）。

女性でも同じ傾向があります。英国の中年女性を調べた研究では、週150g以上飲む女性の5年間の肝硬変リスクは、標準体重で1,000人あたり2.7人、肥満では5.0人とほぼ2倍でした（BMJ 2010）。

こうした背景から、2023年に脂肪肝の国際的な分類が見直され、「MetALD（メタボ＋アルコール関連脂肪性肝疾患）」という新しい病名が生まれました。肥満・高血糖・高血圧・脂質異常などの代謝の問題があり、かつ中等量以上飲酒している方がこれに当たります。

お腹周りが気になる方は、同じ量を飲んでいても肝臓は人より速く傷んでいると考えてください。体重を数キロ落とすだけでも、肝臓の脂肪は目に見えて減ります。

■5. 飲み方の違い：「毎日飲むか」が分かれ目になる

同じ週あたりの量でも、「毎日少しずつ」より「休肝日を作る」ほうが肝硬変になりにくいことがわかっています。

デンマークの50〜64歳、約5万6千人を追跡した研究では、男性で毎日飲む人の肝硬変リスクは、週2〜4日飲む人の約3.7倍でした（Journal of Hepatology 2015）。研究者は、毎日アルコールにさらされることで肝臓の傷が深まるか、再生が妨げられるのではないかと推測しています。

この研究では、ほかにも興味深い結果が出ています。

・若い頃より「最近」の飲酒量が重要：40〜50代の飲酒量がリスクと関連し、20〜30代の飲酒量は関連しませんでした。今から減らすことに意味がある、という希望のある結果です。

・生涯飲まない人からは1人も肝硬変が出なかった：当然のようですが、アルコール性肝硬変はアルコールなしには起こりません。

・ワインは比較的リスクが低い傾向：ただし、ワインを好む人は食事と一緒にゆっくり飲む、生活習慣が良いなどの影響も考えられ、「ワインなら安全」とは言えません。
また、イタリアで行われた大規模コホート研究（Dionysos研究）では、食事のときだけ飲む人に比べ、食事時間外にも飲む習慣がある人は、肝障害や肝硬変のリスクが有意に高いことが示されています。食事を伴わないときはアルコールの吸収が速く、血中濃度が急激に上昇するためと考えられています。

■6. コーヒーは味方、タバコは敵

意外に思われるかもしれませんが、コーヒーをよく飲む人は肝硬変になりにくいという研究が数多くあります。

9つの研究、約43万人分のデータをまとめた解析では、コーヒーを1日2杯増やすごとに、アルコール性肝硬変のリスクが約4割低くなっていました（Aliment Pharmacol Ther 2016）。コーヒーに含まれるカフェインやポリフェノール（クロロゲン酸など）が、肝臓の線維化を抑えると考えられています。

ただし、研究をまとめた研究者自身も、コーヒーは過剰な飲酒の害を完全に打ち消すものではないと注意しています。「コーヒーを飲むからお酒も大丈夫」ではなく、「飲み方は砂糖なしのコーヒーを習慣にすると良い」と考えてください。

一方、喫煙は肝硬変のリスクを高めます。デンマークの研究などで、喫煙量が多いほど肝硬変になりやすいことが示されています。タバコの有害物質による酸化ストレスや、免疫への悪影響が肝臓の線維化を進めると考えられています。お酒とタバコをセットで楽しむ方は、肝臓にとって二重の負担をかけています。

■7. 腸内細菌と「腸のバリア」が肝臓の運命を左右する

最近の研究で特に注目されているのが、腸と肝臓のつながり「腸肝相関」です。腸から吸収された栄養や物質は、門脈という血管を通って、まず肝臓に届きます。

お酒を飲み続けると、腸内細菌のバランスが崩れ、善玉菌が減って、エンドトキシン（細菌の毒素）を出す菌が増えることが動物実験で示されています（Alcohol Research 2017）。さらにアルコールは腸の粘膜のすき間を広げ、毒素が漏れ出しやすい「リーキーガット（腸もれ）」の状態を作ります。

大切なのは、この腸もれが大量飲酒者全員に起こるわけではない点です。人を対象とした研究では、大量飲酒者の一部だけで腸の透過性が高まっており、その人たちのほうが肝臓病を持っている割合が高いことがわかっています（Alcohol Research 2017）。

また、腸の透過性が高まっている人では、便の腸内細菌の構成が乱れていたという報告もあります（Gut Microbes 2020）。つまり、「どんな腸内細菌を持っているか」が、同じ量を飲んでも肝臓が傷む人・傷まない人を分ける一因になっている可能性があるのです。

2章で触れた女性ホルモンも、肝臓の免疫細胞がこの毒素に反応しやすくなる方向に働きます。食物繊維や発酵食品で腸内環境を整えることは、飲酒する方にとっても意味のある肝臓ケアです。

■8. 見落とされがちな「上乗せ」要因

お酒以外に肝臓を傷める原因が隠れていると、肝硬変への進行は一気に早まります。ご本人が気づいていないことも多い要因です。

・B型・C型肝炎ウイルス：肝炎ウイルスに感染している方が飲酒すると、線維化の進行が大きく加速します。一度も検査を受けたことがない方は、一生に一度は検査をおすすめします。C型肝炎は現在、飲み薬でほぼ治る時代です。

・鉄の蓄積：アルコールは、鉄の吸収を調節するホルモン（ヘプシジン）を抑え、肝臓に鉄がたまりやすくなります。たまった鉄は活性酸素を生み、肝細胞を傷つけます。鉄分サプリメントの自己判断での服用には注意が必要です。

・α1アンチトリプシンの遺伝子変異：大規模な遺伝子研究で、SERPINA1という遺伝子もアルコール性肝硬変のリスク因子として確認されています（Hepatology 2021）。日本人ではまれですが、肺と肝臓の両方に影響する体質です。

・年齢：同じ飲酒歴でも、年齢を重ねるほど肝臓の再生力は落ち、肝硬変になりやすくなります。若い頃と同じペースで飲み続けるのは危険です。

・薬・サプリメント：アセトアミノフェン（解熱鎮痛薬）は、大量飲酒者では少ない量でも肝障害を起こしやすくなります。

■まとめ：「自分は大丈夫」は検査で確かめる

肝硬変になるかどうかは、飲酒量に加えて、体質・体型・飲み方・生活習慣・腸内環境などが重なって決まります。

肝硬変になりやすい人	肝硬変になりにくい人
女性（男性の半分の量で注意）	男性（ただし量が多ければ同じ）
PNPLA3・TM6SF2などのリスク遺伝子を持つ	HSD17B13などの守りの遺伝子を持つ
肥満・糖尿病・脂肪肝がある	標準体重で代謝の問題がない
毎日飲む・空腹で飲む	休肝日がある・食事と一緒に飲む
喫煙する	コーヒーを習慣的に飲む
肝炎ウイルス・鉄の蓄積など別の原因がある	ほかに肝臓の病気がない

ただし、遺伝子は自分では選べず、一般の健康診断ではわかりません。だからこそ大切なのは、「今の肝臓の状態」を実際に調べることです。

肝硬変の怖いところは、かなり進むまで症状が出ないことです。健康診断でのAST・ALT・γGTPが正常でも、肝臓の線維化が進んでいることは珍しくありません。年齢・AST・ALT・血小板数から計算する「FIB-4インデックス」は、線維化を見つける簡単な目安になります。

当院では、超音波専門医である私自身が腹部エコー検査や超音波エラストグラフィー検査を行い、肝臓の硬さや脂肪の程度を血液検査の結果と照らし合わせて、お一人おひとりに合わせてご説明しています。また、肝硬変の方に対して、保険診療である標準治療に加えて、自己脂肪由来幹細胞治療（肝臓再生医療）にも取り組んでいます。

お酒が好きな方こそ、一度肝臓の状態を確かめてみませんか。早く見つければ、肝臓は驚くほど回復する力を持っています。

「若い時から今まで、飲酒量は多いまま変わっていない」

「飲酒量が多いし、喫煙もしているし、生活習慣病もある」

という方は、肝硬変リスクが高いと考えられますので、お早めに当院までご相談ください。